肺癌靶向药耐药后，为什么有些患者需要重新做病理活检？只抽血检查不够吗？

“肺癌确诊时已经做过穿刺和基因检测，为什么靶向药耐药以后，医生还建议重新穿刺？”

“现在不是可以抽血做基因检测了吗？为什么还需要冒风险取肿瘤组织？”

“血液检测没有发现新的突变，是不是意味着已经找不到新的治疗方案？”

对于接受EGFR、ALK等靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者，疾病进展后是否重新活检，是非常实际的治疗决策问题。

组织活检可能涉及穿刺、支气管镜或其他取样操作，患者自然会担心疼痛、并发症以及身体能否承受。

先说结论：靶向药治疗后出现进展，并不是所有患者都必须重新做组织活检。但在部分情况下，组织活检能够提供血液检测无法替代的信息，尤其是确认肿瘤病理类型是否发生变化。

一、为什么已经确诊肺癌，还需要再次活检？

第一次活检主要帮助医生明确肿瘤性质，并为初始治疗提供依据。

例如，一位患者首次确诊为EGFR突变肺腺癌，随后接受对应的靶向治疗。

经过一段时间，肺部或其他部位出现新的病灶，医生确认疾病正在进展。

这时需要回答的已经不只是“患者是不是肺癌”。

更重要的是：

现在进展的肿瘤是否仍然具有原来的分子特征？

有没有出现新的耐药机制？

肿瘤的组织学类型是否发生变化？

这些问题可能直接影响后续治疗。

因此，第一次活检回答的是当时的诊断问题，重新活检则可能用于解释治疗后的新变化。

二、靶向药耐药后，癌细胞可能发生什么变化？

肿瘤由具有不同生物学特征的细胞构成。

在靶向治疗持续作用下，部分敏感细胞受到抑制，而具有不同耐药特征的细胞可能继续生长。

一些患者会出现新的基因改变，例如特定EGFR耐药突变或其他信号通路异常。

但耐药并不只有一种形式。

部分肿瘤还可能发生组织学转化。

这意味着肿瘤在治疗过程中呈现出与初次诊断不同的病理形态。

这种变化不能简单理解为最初的病理诊断错误。

它可能反映治疗过程中肿瘤生物学特征发生了改变。

三、什么是肺癌的“小细胞转化”？

这是靶向药耐药后重新进行病理活检的重要原因之一。

部分最初诊断为EGFR突变肺腺癌的患者，在接受靶向治疗后，可能出现向小细胞肺癌组织学类型转化的情况。

小细胞肺癌与肺腺癌在病理特征、疾病行为及治疗策略方面存在差异。

如果发生这种转化，后续治疗可能需要重新调整。

但需要强调：

小细胞转化并不是所有EGFR突变患者都会发生，也不是靶向药耐药后的必然结果。

是否存在这种变化，通常需要通过相应的组织病理检查进行判断。

仅凭血液中发现或没有发现某个基因突变，不能充分确认组织学转化。

2026年ASCO指南因此强调，在可行情况下，应努力通过组织活检评估潜在的组织学转化。

四、血液ctDNA检测究竟检查什么？

ctDNA是循环肿瘤DNA的简称。

部分肿瘤细胞会向血液中释放DNA片段。

通过经过验证的检测技术，可以从血液样本中寻找某些与肿瘤相关的基因改变。

这种方式通常被称为液体活检。

它的优势是相对方便，不必直接穿刺肿瘤。

对于无法安全取得组织样本、取样困难或需要较快获取分子信息的患者，血液ctDNA检测可能具有临床价值。

例如，部分患者可以通过血液检测识别具有治疗意义的耐药相关分子改变。

但血液检测并不是对肿瘤组织进行直接观察。

它能够提供部分分子信息，却不能代替所有病理学检查。

五、血液检测为什么可能出现假阴性？

并不是所有肿瘤都会向血液中释放足够数量的DNA。

即使患者确实存在肿瘤进展，血液样本也可能没有检测到相应分子改变。

这种情况可能与肿瘤负荷、病灶位置、肿瘤释放DNA的特点，以及检测方法有关。

尤其是部分以脑部病变为主的患者，血液ctDNA检测可能受到更多限制。

因此，如果血液结果显示“未检出相关改变”，并不能直接理解为肿瘤没有新的耐药机制。

还需要区别：

检测确实没有发现目标改变；

样本中肿瘤DNA不足；

检测方法没有覆盖相关分子异常。

这些情况并不是一回事。

2026年ASCO ctDNA指南指出，当检测结果阴性、不确定或与临床情况不一致时，应在条件允许的情况下考虑通过组织检测进一步确认。

六、组织活检相比抽血，多了哪些价值？

组织活检的主要优势，是可以直接观察肿瘤组织。

病理医生能够结合显微镜检查、免疫组织化学及必要的分子检测，判断肿瘤的具体特征。

例如，在怀疑组织学转化时，组织活检可以帮助识别是否仍为肺腺癌，或者出现了其他病理类型。

此外，部分蛋白表达及组织结构相关信息，也需要通过相应组织检查获得。

对于可以安全取样的患者，组织检测与血液检测可能提供互补信息。

但并不是所有组织样本都一定适合完整检测。

如果组织量不足、样本质量不佳，或者取到的部位不能代表主要进展病灶，也可能影响结果。

因此，选择取样部位与检测方法同样重要。

七、重新活检一定要穿刺肺部原发肿瘤吗？

不一定。

医生通常会结合进展病灶的位置、取样难度及风险，选择能够回答临床问题的适当部位。

例如，部分患者可以考虑对胸部病灶进行穿刺或支气管镜取样。

如果存在较容易接近的转移病灶，也可能讨论其他取样位置。

但不同部位的样本可能存在技术限制。

例如，某些骨转移标本的处理过程可能影响部分分子检测质量。

如果病灶位置危险、患者身体状况较差或取样风险较高，医生也可能优先考虑血液ctDNA检测。

重新活检的目的，是获得有助于治疗决策的信息，而不是为了检测本身让患者承担不必要的风险。

八、如果只有脑转移进展，还需要重新活检吗？

需要结合具体情况判断。

例如，一位肺癌患者接受靶向治疗后，肺部病灶仍然稳定，但脑部出现新的转移。

这时，医生首先需要明确脑部病灶是否确实进展，以及是否存在局部治疗选择。

如果需要进一步了解耐药机制，可以讨论适当的分子检测。

但对于主要位于中枢神经系统的进展，血液ctDNA可能无法充分反映病灶特征。

同时，脑部组织活检属于具有特殊风险的侵入性操作，不能仅为寻找某个基因改变就轻率实施。

只有当检查结果可能实质改变治疗，而且取样风险可以接受时，才值得进一步讨论。

因此，不能简单认为脑转移进展就必须重新进行脑部穿刺。

九、重新活检以后，一定能够找到新的靶向药吗？

不能保证。

重新检测可能出现多种结果。

有的患者发现具有临床意义的耐药相关改变。

有的患者没有检测到可直接针对的分子异常。

还有的患者可能发现病理类型发生变化，从而需要重新考虑治疗策略。

但需要区分：

发现新的基因异常；

存在针对该异常的药物；

药物具有充分临床证据；

患者符合实际使用条件。

这几个环节缺一不可。

即使没有发现新的可靶向改变，也不能因此认定患者已经没有任何治疗选择。

后续可能还需要结合标准化疗、适当的其他系统治疗或局部治疗进行综合评估。

十、日本第二诊疗意见可以帮助判断什么？

对于靶向药治疗后出现进展的患者，第二诊疗意见可以围绕重新活检的必要性展开。

例如：

目前是否已经明确存在真正的肿瘤进展？

现有血液检测是否覆盖了关键的耐药相关基因？

是否存在组织学转化的疑点？

重新组织活检可能增加哪些治疗决策信息？

如果取样风险较高，是否存在合理的替代评估路径？

如果检测没有发现可直接针对的改变，后续有哪些证据支持的治疗选择？

这些问题比简单询问“日本有没有最新靶向药”更有助于形成具体的医学决策。

但日本医院是否受理海外患者、是否安排活检或提供特定药物，应以具体医疗机构的正式条件为准。

十一、申请第二诊疗意见，需要准备哪些资料？

建议重点准备：

第一次确诊时的病理报告，包括病理类型及相关免疫组织化学结果。
初始及后续基因检测报告，保留检测方法、时间和完整结果。
靶向药治疗时间线，说明药物名称、使用期间及疗效变化。
历次CT、MRI原始DICOM，特别是确认疾病进展的影像。
既往活检、手术及放疗资料，帮助医生了解可供检测的组织和治疗背景。
当前身体状况及合并疾病信息，用于评估再次取样的风险。

如果已经进行血液ctDNA检测，应提供完整报告，而不只是“阴性”或“阳性”的截图。

完整信息能够帮助专家判断是否确实需要重新取样。

常见问题FAQ

问：靶向药耐药后，必须重新穿刺吗？

答：不是。是否重新活检取决于治疗决策需要、病灶位置、身体状况及取样风险。

问：血液ctDNA阴性，说明没有新的耐药突变吗？

答：不能这样判断。血液检测存在假阴性可能，必要时应考虑组织检查。

问：发现新的基因突变，就一定有对应靶向药吗？

答：不一定。还需要确认分子改变是否具有治疗意义，以及有无相应临床证据和可用药物。

问：重新活检会不会造成癌细胞扩散？

答：现代医学中，经过规范评估的肿瘤活检是常见诊断手段。针道种植等风险总体较少见，但活检仍可能发生出血、气胸等并发症，具体风险取决于取样部位和操作方式，不能说完全没有风险。

最后：重新活检的价值，不是重复确诊，而是帮助决定下一步

肺癌靶向治疗后出现进展，医生需要重新认识当前的肿瘤状态。

有时，血液ctDNA检测能够提供重要的耐药分子信息。

但当检测结果无法解释病情变化，或者需要判断组织学转化时，组织活检可能具有不可替代的价值。

最重要的问题不是“重新穿刺好，还是抽血好”，而是“哪一种检查能够在可接受的风险下，为下一步治疗提供真正有用的信息”。

只有将病理、分子检测、影像和患者当前状况结合起来，才能更合理地判断后续治疗方向。

医学科普声明：本文仅用于介绍肺癌靶向药耐药后的组织活检、血液ctDNA检测及第二诊疗意见相关医学知识，不构成个体化诊断、活检决定或治疗建议。是否需要重新取样及如何调整治疗，应由专业医生结合病情和检查风险综合判断。

本文首发于“德川在東京”知乎专栏，官网版补充了来源核对与常见问题。本页为医学信息教育，不替代医生诊断、处方或治疗决定；不承诺任何医疗机构接诊。